如今，包括反义核酸和siRNA在内的小核酸药物推动着制药领域的第三次产业革命。如果说将小核酸药物家族分个长幼的话，反义核酸药物无疑是这个家族中的“长子”。从1978年首次应用时算起，如今的反义核酸技术已近“不惑之年”。作为最年长，也是目前最“有担当”的小核酸药平台，目前已经有4个反义核酸药物获得FDA批准上市，其中就包括几个月前刚刚获批的两例新药Exondys 51 (Eteplirsen)和Spinraza (Nusinersen)。
2016年12月上市的重磅反义核酸药Spinraza
Spinraza (Nusinersen)被认为是第一个真正意义上的重磅反义核酸药物，由Ionis Pharmaceuticals及其合作伙伴百健（Biogen）共同合作开发，用于治疗罕见病脊髓型肌萎缩症（SMA），是全球首个也是唯一一个获批治疗SMA的药物。Spinraza通过改变SMN2基因的剪接增加全功能性SMN蛋白的生产，从而显著改善SMA患者的运动机能。据《麻省理工技术评论》杂志报道，该药将成为RNA新药中的第一颗“重磅炸弹”，将可能为开发公司带来每年数十亿美元的回报。该药物的获批也预示着，在经历20多年的漫长研发之后，小核酸药物将正式加入药物大军，成为继化学药物、生物蛋白药物之后的第三大新药类型。
什么是反义核酸药物
反义核酸是指与靶基因信使RNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对反义核酸进行某些特定而合适的化学修饰后，其通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。其第一种调控机制是RNase H依赖的，此时，反义核酸与靶基因mRNA互补匹配后，招募RNase H，后者将靶mRNA剪切，阻断靶基因的蛋白翻译；第二种调控机制是非RNaseH依赖的，此时，反义核酸可通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、蛋白翻译的抑制等功能。因此，反义核酸药物是一类通过碱基互补配对原则识别靶基因mRNA，调控靶基因表达的化学合成类药物。
反义核酸药物的研究历程与进展
上世纪80年代后，随着寡核苷酸人工合成技术的成熟，反义核酸制药领域也得到快速发展。1998年，第一个反义核酸药物Vitravene（Fomivirsen）被FDA批准上市，用于治疗由巨细胞病毒（Cytomegalovirus）引起的艾滋病人的视网膜炎，但由于适应症较小，导致Vitravene的销售额不及预期而退市。2013年，第二个反义核酸药物Kynamro （Mipomersen）获批上市，用于治疗一种罕见的纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)，目前该药仍在进行杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)的临床试验，新的临床III期结果显示达到主要药效终点，将可能很大程度的扩大适用人群。2016年9月，在经过FDA政府官员、药物开发者、病人及家属、医生等多方复杂而有争议的讨论后，第三个反义核酸药物Exondys 51 (Eteplirsen)获得FDA批准上市，用于治疗杜氏肌营养不良症。同年12月，Ionis公司与百健（Biogen）合作开发的Spinraza (Nusinersen)获批上市。
到目前为止，随着越来越多的生物医药公司进入反义核酸领域，这类药物开发的适应症范围也逐步扩大，目前已涵盖的疾病领域包括：（1）重症及罕见病：如肿瘤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、杜氏肌营养不良（DMD）、脊髓性肌萎缩（SMA）等；（2）心血管疾病：如凝血功能不足、血脂异常、高Lp(a)的心血管病等；（3）炎症类疾病：如哮喘、关节炎、结肠炎等；（4）感染性疾病：如细菌感染、乙型肝炎、丙型肝炎等；（5）代谢类疾病：如糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎等。
